研究人員發(fā)現了一種新的方法來(lái)篩選導致幾種不同類(lèi)型癌癥生長(cháng)的基因，確定了口腔和食管鱗狀癌中特別有希望的精確腫瘤學(xué)靶點(diǎn)。

這項研究發(fā)表在《Cell Reports》上，利用被稱(chēng)為類(lèi)器官的器官組織的三維模型，從癌癥基因組圖譜中識別和測試潛在的基因靶標。

“癌癥基因組圖譜中有大量數據，該領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)發(fā)出延長(cháng)生命和挽救生命的精準藥物。但這些數據中只有一小部分告訴我們癌癥是如何生長(cháng)的，以及它是否是藥物靶點(diǎn)，”主要作者Ameen Salahudeen博士解釋說(shuō)，他是伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校醫學(xué)和生物化學(xué)助理教授，在研究開(kāi)始時(shí)，他曾是斯坦福大學(xué)Calvin Kuo實(shí)驗室的博士后研究員。“我們需要一種可擴展的、功能性的方法，從驅動(dòng)癌癥增長(cháng)的原因以及是否可以靶向性方面對數據進(jìn)行分析。”

為了查明導致腫瘤生長(cháng)的基因，研究人員決定將重點(diǎn)放在顯示兩種情況的基因組區域上：具有相同基因異常高拷貝的區域，這在許多類(lèi)型的癌癥中都很常見(jiàn)；以及具有高水平RNA表達的區域，這表明這些基因與腫瘤生長(cháng)有關(guān)。為了做到這一點(diǎn)，他們使用了斯坦福大學(xué)Jose Seoane博士開(kāi)發(fā)的一種新算法，當時(shí)他在Christina Curtis的實(shí)驗室里。

研究小組在基因組中確定了六種不同癌癥的有希望的區域：食道癌、口腔癌、結腸癌、胃癌、胰腺癌和肺癌。接下來(lái)，他們?yōu)檫@六個(gè)器官分別構建了腫瘤類(lèi)器官——在培養皿中培養的小腫瘤組織——并在類(lèi)器官上測試了候選基因，以確定哪些與腫瘤生長(cháng)有關(guān)。

Salahudeen解釋說(shuō)，在這一步驟中使用類(lèi)器官是對以前標準方法的改進(jìn)。他說(shuō)，通常用于細胞癌研究的永生化細胞系，在實(shí)驗室中生長(cháng)多年后，往往會(huì )發(fā)生許多額外的突變，“這確實(shí)讓事情變得混亂”。在老鼠身上測試這么多潛在的基因是不可擴展的，而且需要數年時(shí)間。

該團隊與布羅德研究所的David Root 博士和達納·法伯癌癥研究所的 Bill Hahn 博士合作，利用這些基因的慢病毒文庫篩選類(lèi)器官。類(lèi)器官在口腔和食道的鱗狀癌中顯示了特別有趣的結果，這兩種癌癥都有很少的已知驅動(dòng)基因可以用藥物靶向。此外，研究人員在食管類(lèi)器官上測試了一種臨床可用的小分子——一種被稱(chēng)為FGFR抑制劑的藥物，并且能夠縮小腫瘤。

Salahudeen說(shuō)：“FGF3基因在近一半的食管鱗狀癌中被擴增，并且已知與FGFR相互作用。”“因此，這可能會(huì )使近一半的食管癌患者受益。”

Salahudeen是伊利諾伊大學(xué)癌癥中心的成員，他說(shuō)下一步是在食管鱗狀癌患者中研究現有的FGFR抑制劑在這一新適應癥中的臨床應用，并繼續研究該研究發(fā)現的其他潛在的有希望的基因。

該論文的其他作者包括斯坦福大學(xué)Calvin Kuo實(shí)驗室的聯(lián)合主要作者Kanako Yuki。

期刊：Cell Reports

DOI：10.1016/j.celrep.2023.113355 

文章標題：Functional screening of amplification outlier oncogenes in organoid models of early tumorigenesis