并非所有DNA都呈現為我們熟悉的雙螺旋梯狀結構。部分基因序列會(huì )折疊成特殊形狀。其中G四鏈體（G4）的結構，看起來(lái)像一個(gè)結。這些“結”在基因開(kāi)關(guān)調控中發(fā)揮著(zhù)重要作用。然而，如果不及時(shí)解開(kāi)，它們可能會(huì )對基因組造成損害。近期，Hubrecht 研究所的Knipscheer團隊與 Karolinska 學(xué)院合作，揭示了一種關(guān)鍵調控機制，實(shí)現 G4 結構的動(dòng)態(tài)調控。相關(guān)成果已發(fā)表于《Science》期刊。

這些G4結構常形成于富含鳥(niǎo)嘌呤（G）堿基的區域，參與調控諸如轉錄（DNA信息復制生成RNA）等重要過(guò)程。

然而，G4結構是一把雙刃劍。一方面它們有助于基因調控，但另一方面，如果未能及時(shí)解開(kāi)，則可能誘發(fā)突變、妨礙基因表達，甚至與某些健康問(wèn)題相關(guān)聯(lián)。因此，細胞需要高效的工具來(lái)快速解開(kāi)這些結。

使用青蛙卵提取物研究DNA結

為精確探究細胞如何解開(kāi)G4結構，研究人員需要一個(gè)能在體外重現此過(guò)程的實(shí)驗系統。他們使用了來(lái)自青蛙（Xenopus laevis）卵子的蛋白提取物。這些提取物幾乎包含了真實(shí)細胞內的所有成分，特別是DNA復制和修復所需的蛋白質(zhì)。

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1077240

圖片信息：特定基因組位點(diǎn)的 G4 和 R 環(huán)信號。G4 和 R 環(huán)都在 G4 結分辨率有缺陷的細胞中積累（紅色）。

通過(guò)這一體系，研究團隊能夠引入具有G4結構的DNA，并觀(guān)察解結的完整過(guò)程，同時(shí)識別出推動(dòng)該機制的蛋白質(zhì)。

RNA的新角色

借助該體系，研究人員發(fā)現RNA分子扮演了一個(gè)意想不到的新角色。“在已知參與DNA修復的蛋白質(zhì)協(xié)同作用下，RNA與G4結構對應的DNA鏈結合，形成‘G環(huán)’中間體。該結構不僅是解結機制的關(guān)鍵環(huán)節，還能保護基因組免受損壞，”第一作者Koichi Sato說(shuō)。盡管RNA最為人知的功能是通過(guò)翻譯參與蛋白質(zhì)的合成，但此機制揭示了RNA在基因組保護中一個(gè)此前未被認識的作用。

保持細胞健康

G環(huán)就像其他蛋白質(zhì)的著(zhù)陸平臺，這些蛋白質(zhì)能夠解開(kāi)G4結，拆分G環(huán)，并將DNA轉化成正常的雙螺旋形狀。通過(guò)與 Karolinska 學(xué)院的Simon Elsässer和Jing Lyu合作，團隊發(fā)現G環(huán)有助于解開(kāi)整個(gè)基因組中的G4結。

圖片信息：G4 抑制模型

“我們驚訝地發(fā)現，即使沒(méi)有發(fā)生實(shí)際的DNA損傷，G4結構也會(huì )被細胞識別為DNA損傷。”團隊負責人Puck Knipscheer解釋道。G環(huán)的形成會(huì )激活通常負責修復DNA損傷的信號通路，并招募相應的修復蛋白參與這一過(guò)程。在此情況下，細胞將G4結構視作受損DNA，從而觸發(fā)DNA損傷反應機制。這使細胞能夠迅速采取相應措施，預防后續嚴重問(wèn)題的發(fā)生。

更為重要的是，該過(guò)程能通過(guò)局部DNA合成更新受影響的DNA區域，并去除有害的修飾。在Jeroen van den Berg的協(xié)助下，研究團隊證明了該機制對維持細胞健康狀態(tài)的重要性。當其失效時(shí)，G4結構會(huì )累積，并在細胞分裂前需要復制DNA時(shí)引發(fā)嚴重問(wèn)題，導致DNA斷裂，進(jìn)而阻礙細胞增殖。

探索G4結的應用前景

G環(huán)機制的發(fā)現為解答關(guān)于細胞如何保護其DNA免受G4結構威脅的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題提供了重要答案，并可能為未來(lái)的干預策略開(kāi)辟新途徑。許多與DNA修復相關(guān)的研究顯示，G4結構在基因變異細胞中尤為豐富，若細胞無(wú)法解開(kāi)它們，將導致DNA損傷積累、基因組不穩定并最終阻礙細胞增殖或導致細胞死亡。針對G環(huán)機制進(jìn)行干預，可能成為一種精準的策略。例如，通過(guò)增加G4結的數量或阻止其修復，異常細胞可能會(huì )被選擇性地消滅。然而，其實(shí)際應用潛力尚需更多研究來(lái)驗證。

期刊：Science

DOI：10.1126/science.adr0493